脑膜瘤手术/放疗后复发率的调查与分析

卓少伟 黄柳军 郭少雷 林小义 张准仪 师少春 蔡树嘉

脑膜瘤是成人中最常见的脑瘤之一，占原发性脑瘤的20%～35%，随着过去30年的治疗进展，脑膜瘤已成为一种慢性疾病，决定治疗时考虑脑膜瘤复发和症状进展的风险是至关重要的［1］。预测复发的一种方法是根据WHO分级对风险进行分层，因为肿瘤分级已被证明可以预测治疗后的复发风险。无论如何，由于患者选择、患者数量以及用于评估复发/进展的检查成像方式不同，手术切除后脑膜瘤复发风险和症状进展的报告差异很大。为了解决这种差异性，我们采用了一种有组织的方法系统地分析文献，以确定成人患者（＞18岁）首次治疗后按WHO分级的颅内脑膜瘤复发率。

1 材料与方法

1.1 研究对象和标准

这是一个回顾性分析研究，收集的样本来自于：①2012年12月～2017年12月广东省陆丰市人民医院神经外科实施脑膜瘤27例的随访资料（表1）；②我们通过引用已发表文章，搜索手术或放疗后根据WHO分级标准报告的脑膜瘤复发率的相关文献，从3个数据库MEDLINE、EMBASE和万方，时间范围2010年到2016年搜索关键词为脑膜瘤、分级、复发和进展进行筛选。着重列入英文文章，同时确认文章是按WHO分级的标准报告成年患者复发率数据。

纳入标准包括：①随机对照试验或观察性研究，所有研究样本量均大于20个成年人（≥18岁）；②患者术后通过MRI/CT评估复发；③根据WHO分级对某些复发测量进行分层。排除标准：①接受化疗患者；②有复发的脑膜瘤病史及就诊时已复发；③颅外脑膜瘤。共14项研究，2048例患者纳入分析。

选择上述纳入标准目标是限制研究设计中的偏差，因样本量小的研究易受统计功效低、效应量估计值高、发现真实效应的概率低以及阳性预测值低的影响。为了避免使用小样本量的研究，也为了避免排除太多的研究，作者参阅文献，决定不纳入＜20例患者的研究。为了限制来自不同影像诊断方式的偏差，我们将以核磁共振影像（MRI）作为复发评估的主要方法。

1.2 研究方法

数据提取和分析：对数据进行分析以获得以下信息：WHO分级、平均/中位年龄、样本量、性别分布、肿瘤部位、干预措施、Simpson分级、复发率、术后症状和随访期。症状进展定义为新症状的发展或现有症状的恶化。作为比较，当复发显示为进展/无复发生存（PFS）时，使用公式：复发率=1-PFS，将该值转换为复发率。根据以下公式计算人年复发率：人年复发率=复发次数/样本量×复发的时间（年）×100。若文章内没有提供平均复发时间的研究不能用来计算人年的复发率。

1.3 质量和风险的偏差

使用Newcastle-Ottawa量表（NOS）对队列研究的质量和风险进行评估。NOS基于患者的选择，队列的可比性和结果评估质量较高。

2 结果

14项研究符合纳入标准［2-15］。用于分析的研究发表于2010年至2016年（表1）。从这些来源确定的患者人群是混杂的。总共有2048例患者被评估认定复发，其中女性患者男性596人，女性1452患者人。该队列包括1767例WHOⅠ级脑膜瘤，258例WHOⅡ级脑膜瘤和23例WHOⅢ级脑膜瘤。表1列出了患者人口统计学资料。1961例患者单独接受手术治疗，85例接受某种形式的手术和放疗，另外2例接受放射治疗。随访时间范围1～204月。由于只有23例WHOⅢ级脑膜瘤患者，因此未列入复发率分析。

分析结果：WHOⅠ级脑膜瘤5年复发率为0%～22.5%，平均为26.2个月；Ⅱ级脑膜瘤复发率为15%（2年）～37%（超过10年，2年PFS＞85%）。或者，WHOⅠ级脑膜瘤的复发率为0.00～2.36/100人年；WHOⅡ级脑膜瘤的复发率为7.35～11.46/100人年。

只有5项研究报告了术后症状进展，术前症状和术后症状见表2。WHOⅠ级肿瘤治疗后，68.1%的患者有全面的改善，而16.6%的患者出现全身恶化。手术后的症状性进展包括颅神经麻痹、颅神经损伤、脑积水、头痛加重和偏盲。只有三项研究提供了不同时间点的PFS率，由于数据点数量有限，无法计算出有意义的统计显着性。另外，有8项研究提供了WHO分级和Simpson分级的复发率分级，结果如表3所示。对于WHOⅠ级脑膜瘤，Simpson分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和V的复发率范围为0～21%，33%，12%～40%，18%～40%和0%。只有三项研究在Simpson级队列研究中至少有20例患者，并提供了平均复发时间来计算每100人年的复发率。在这些WHOⅠ级研究中，SimpsonⅠ级每人年复发率为0.00～0.72，WHOⅡ级为1.06。

3 讨论

本文目的是通过我们已完成的脑膜瘤手术的随访、结合对文献进行系统分析，按WHO分级和MRI/CT检查为标准，确定手术切除或放疗后脑膜瘤复发的风险。由于只有4个WHOⅢ级脑膜瘤患者被鉴定出来，因此没有分析WHOⅢ级脑膜瘤的复发情况。据报道，WHOⅢ级脑膜瘤的5年生存率低于8.3%，因此难以收集这一人群的长期复发率数据，这可能是导致我们搜查的病人数目较少的原因。我们的研究结果显出研究人群较大的复杂化和异质性，这与已报道脑膜瘤复发率的数值的差异较大相符；当控制诊断时间时，WHOⅡ级脑膜瘤一般具有比WHOⅠ级更高的复发率；以WHO分级和Simpson分级为标准，需要更严格的

报告数据。

表1 研究参数和项目

表2 症状进展（WHO分级）

表3 复发率（Simpson分级和WHO分级）

我们的分析了脑膜瘤实际分布情况。分析中，86.28%的病例脑膜瘤确定是WHOⅠ级，12.60%为WHOⅡ级和1.12%为WHOⅢ级，世界卫生组织报道的脑膜瘤的分布是：Ⅰ级＞80%、Ⅱ级为5%～15%、Ⅲ级为1%～3%。由于所有研究都是在2010年至2017年间公布的，所以WHO分级的定义将反映世界卫生组织2007年脑肿瘤分类定义，从我们的分析中消除了不同WHO分级定义的局限性。本研究的重要性在于它为临床医生提供文献中WHO分级脑膜瘤的复发率范围。最小和最大复发率允许估计预期的复发，并且在计划未来研究或考虑治疗选择时可以被认为是复发的潜在范围。Koutourousiou等确定了影响手术切除后肿瘤复发风险的四个主要因素：①不完全的肿瘤切除；②组织学分级；③术后随访时间长短；④肿瘤复发评估的模式和质量［4］。考虑到影响脑膜瘤复发的各种因素，我们将分析中发现的复发率变异性归因于我们所研究的人群的异质性。许多文献报道了不同肿瘤分级的患者有不同的治疗方式，如Marciscano等报道了71例WHOⅠ级脑膜瘤（67例单独接受手术，3例接受手术和放疗，1例接受放疗）中，Simpson等级从一级到四级不等，获得25.6个月的随访，复发率中位数为11.1%［10］。相比较而言，Ma等报道40个单侧三角区WHOⅠ级脑膜瘤，随访32.1个月，复发率为0%［2］。控制WHO分级，我们无法确定复发率的差异是由于随访时间的变化、Simpson分级的差异还是放疗的增加。没有一项研究为每位患者提供具体的人口统计学或治疗信息。

总的来说，患者人群的异质性可能是导致复发率各异的原因，影响复发率统计的因素之一是随访时间。随访时间越长，复发增加数越多。为了控制随访时间，我们采用每100人年的复发率评价系统，对平均复发时间进行了分析。正如预期的那样，结果表明WHOⅡ级脑膜瘤每百人年复发率高于WHOⅠ级脑膜瘤。由于治疗后大多数患者神经功能改善，文献已报道脑膜瘤切除术后患者生活质量以及常规活动能力的改善，手术后最常见的症状/体征是颅神经损伤的功能缺陷，然而这一发现可能是偏倚的结果。更多的研究报道了术后头痛的结果，其中多数的患者头痛得到改善［2-4］。以前的研究也显示了脑膜瘤手术后疼痛和焦虑的减少。

为了阐明复发率模式，未来的研究需要包括更多的时间间隔点来评估复发率。由于已经证实Simpson级别可以影响脑膜瘤的复发率［17］，可以调查Simpson分级与WHO复发等级之间的关系。从分析结果来看，WHOⅠ级SimpsonⅠ级与WHOⅠ级SimpsonⅡ级相比，每人年复发率更低。这些结果反映了较高的Simpson分级复发率增加。更多的研究需要根据WHO分级和Simpson分级来提供复发率分层研究。

我们的研究参考已发表文献［18］的基础上进行。在纳入的14项研究中，由于队列和病例系列无法确定因果关系，我们的分析不能确定干预后复发率差异的因果关系。由于缺乏个体患者复发率的报告，复发率报告的可变性以及直到复发的时间报告缺乏，因此不可能将每个WHO分级的复发率进行比较以查看复发率之间是否存在统计学意义。因此很难得出最后结论，而是侧重于文献中复发率的范围，描述明显的模式，并为未来的研究提供建议、即不同的Simpson分级、纳入放射治疗、放射治疗剂量使得结果难以比较。最后，搜索和收集数据有局限性可能会漏掉一些研究。同时，我们认为，将来的研究应对前瞻性的、根据WHO分级和Simpson分级对复发率进行分层，并包括几个时间点的复发率，以便临床医生可以确定线性，指数或其他模型哪个最能反映脑膜瘤的复发率。

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