铜绿假单胞菌注射液在单纯性乳腺囊肿治疗中的应用

李俊达，张俊琳，林启谋

单纯性乳腺囊肿是常见的乳腺良性疾病之一，临床上主要表现为乳房内可触及的肿块，伴有或不伴有乳房的胀痛感，容易引起患者的焦虑，且存在一定恶变的风险，具有治疗的必要性［1］。目前临床上对于单纯性乳腺囊肿的主要治疗手段包括药物治疗和手术治疗。药物治疗可使部分患者的囊肿缩小，但停药后容易出现复发，难以达到根治的目的；外科手术治疗效果确切，但存在手术创伤及术后疤痕产生的问题，无法被大部分患者接受。近年来的研究表明，超声引导下细针穿刺抽液可使囊肿短期内缩小或消失，进一步向囊腔内注射硬化剂可以提高治疗效果，降低远期复发率［2，3］。铜绿假单胞菌注射液（PA-MSHA）可活化NK 细胞和T 细胞，调节局部免疫微环境，提高机体抗肿瘤能力，目前被广泛用于恶性肿瘤的治疗［4，5］。研究证实，应用PA-MSHA 可使局部产生无菌性炎症，促进伤口愈合，可用于治疗难治性气胸，以及乳腺癌、甲状腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤术后的皮下积液、淋巴漏等并发症［6，7］。本研究通过超声引导经皮穿刺抽液后向囊腔内注射PA-MSHA，观察其治疗效果及不良反应，探讨PA-MSHA 在单纯性乳腺囊肿治疗中的应用价值。

1 临床资料和方法

1.1 一般资料

2014 年 1 月～2017 年 9 月我科收治的单纯性乳腺囊肿患者 120 例，平均年龄 41.38±8.34 岁，平均病程21.87±10.44 个月。入组患者均经我院乳腺彩超检查考虑为多发囊肿，无高血压、糖尿病、肝肾功能异常病史及酒精过敏史。所有患者均被充分告知治疗相关不良反应及风险，并同意接受超声引导囊肿穿刺抽液及腔内注射硬化剂治疗。将120例患者随机分为A、B、C三组，每组40例。其中A 组患者平均年龄 41.37±8.91 岁，B 组患者平均年龄 41.30±8.33 岁，C 组患者平均年龄 41.47±7.99 岁，三组患者的平均年龄无统计学差异（P＞0.10）。

1.2 治疗与随访

所有病例均通过GE LOGIQ P9 彩色多普勒超声诊断仪（高频线阵探头，频率为7～12 mHz）进行囊肿定位。患者术中取仰卧位，予常规胸壁消毒，铺无菌巾。A 组患者在彩超引导下定位囊肿，分别测量和记录囊肿长径、短径和高径。然后以2%利多卡因行局部麻醉，左手持彩超探头并固定囊肿，右手持穿刺针在超声引导下对病灶进行穿刺，穿刺过程中保持针道显示清晰，当屏幕上显示针尖到达囊腔中央且右手感觉到落空感时停止进针，接上10 mL 注射器将囊液抽尽，送细胞学检查。以0.9%氯化钠注射液冲洗囊腔3 次，向囊内注入囊液量50%的铜绿假单胞菌注射液，留置10 min后抽出，并拔除穿刺针，伤口予局部加压包扎。B 组、C 组患者采用与A 组相同的方法抽出囊液，分别向囊内注入无水乙醇、高渗糖水，留置相同时间后抽出。观察和记录三组患者在治疗期间的不良反应（发热、皮疹、剧烈疼痛），治疗后分别于6、12、24 个月用相同超声诊断仪进行复查，观察囊肿是否复发，并记录复发囊肿的长径、短径和高径，评估治疗效果。

1.3 治疗效果评价

治疗前及随访期间的囊肿体积根据公式（囊肿体积=长径×短径×高径×π/6）进行计算，治疗效果采用以下标准进行评估：治愈—超声复查提示囊肿完全消失；有效—囊肿体积较治疗前缩小50%以上；无效—囊肿体积较治疗前缩小50%以下。

1.4 统计处理

所有资料通过SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。计量资料均以均数±标准差表示，三组均数的比较使用单因素方差分析检验；三组计数资料的组间比较采用Kruskal-Wallis H 秩和检验验和χ2检验。

2 结 果

2.1 治疗效果

120 例患者均顺利完成治疗，术后24 个月共随访 113 例患者，失访 7 例，其中 A 组 2 例，B 组3 例，C 组 2 例，随访率 94.17%。将失访的 7 例病例剔出研究，剩余的113 例患者共治疗126 个囊肿，其一般资料及囊肿特征见表1。A组（铜绿组）治疗前平均囊肿大小为3.23±1.49 cm3，B 组（乙醇组）为 3.18±1.35 cm3，C 组（高糖组）为3.14±1.32 cm3，治疗前三组间的平均囊肿大小不具有统计学差异（P＞0.10）。三组患者术中抽出的囊液全部行细胞学检查，均未发现癌细胞。术后6 个月，A、B、C 组治愈率分别为78.95%、75.68%、78.95%，有效率分别为18.42%、21.62%、15.79%，无效率分别为2.63%、2.70%、5.26%。术后12 个月，A、B、C 组治愈率分别为78.95%、72.97%、73.68%，有效率分别为18.42%、24.32%、21.06%，无效率分别为2.63%、2.70%、5.26%。术后24个月，A、B、C组治愈率分别为73.68%、67.57%、68.42%，有效率分别为23.69%、27.03%、26.32%，无效率分别为2.63%、5.40%、5.26%。术后6、12、24 个月，三组间的治疗效果均无明显统计学差异（P＞0.10）。

图1 患者38 岁，病程12 个月，治疗前囊肿大小为1.96 cm3，术中实际抽出囊液2.0 mL，术后6、12、24 个月复查彩超均未见囊肿复发 A：超声定位下囊肿穿刺；B：抽尽囊液；C：向囊腔注入铜绿假单胞菌注射液；D：术后24 个月后复查

表1 三组患者一般资料及囊肿特征

表2 三组治疗效果比较

2.2 不良反应

三组患者接受治疗期间主要的不良反应包括发热、局部皮疹以及疼痛。发热程度按以下标准进行分级：低热（37.3～38℃），中热（38～39℃），高热（39～40℃）。疼痛则按数字分级法（NRS）进行评估：以 0～10 代表不同程度的疼痛，0 为无痛，10 为剧痛，1～3 为轻度疼痛，4～6 为中度，7～10 为重度。对于出现发热及局部皮疹的病例，经静脉推注地塞米松（10 mg）后症状均可消失；疼痛的病例经口服对乙酰氨基酚后症状均可缓解，各组治疗期间不良反应的情况见表3。三组病例中，A 组出现上述不良反应的总例数为 2 例，B 组为 11 例，C 组为10 例，三组的不良反应率分别为5.26%、29.73%、26.32%，各组间的不良反应发生率具有统计学差异（P＜0.05）。其中A 组不良反应率明显低于B 组和 C 组（P＜0.016），B 组与 C 组不良反应率的差异无统计学意义（P＞0.10）。

3 讨 论

目前对于单纯性乳腺囊肿，超声引导下囊肿穿刺抽液是临床上最常用的治疗方法，具有创伤少、不良反应发生率低的优点。但相比于手术切除，单纯囊肿穿刺抽液存在复发率偏高的问题，如何在不扩大创伤的前提下提高治疗效果是目前单纯性乳腺囊肿治疗领域的研究方向。超声引导下细针穿刺抽液后进一步向囊腔内注射硬化剂可以降低远期复发率，提高单纯性乳腺囊肿的治疗效果，无水乙醇、高渗糖水等硬化剂已被证实可用于单纯性乳腺囊肿的治疗，其治疗效果优于单纯囊肿穿刺抽液［8］。

表3 三组治疗期间不良反应情况

表4 各组总不良反应的比较

铜绿假单胞菌注射液（PA-MSHA）是通过基因重组技术，将铜绿假单胞菌经过减毒传代、质粒DNA 提取和传递，并经过减毒、灭活及纯化后得到的生物制剂。PA-MSHA 中含有大量菌毛，这些菌毛属于糖蛋白配体，黏附性强，在体内可以诱导抗原提呈细胞分化成熟，活化NK 细胞和T 细胞，使局部组织产生无菌性炎症，引起组织间的粘连，促进伤口愈合［9-11］。Wei T 等［12］发现，局部应用铜绿假单胞菌注射液可改善甲状腺癌颈淋巴结清扫术后的淋巴瘘。Chen Q 等［13］通过随机对照试验证实，对于甲状腺癌术后出现淋巴瘘且保守治疗效果不佳的患者，局部注射PA-MSHA 可明显减少淋巴液引流量，使患者痊愈。Ma FY 等［14］研究表明，PA-MSHA 可明显减少乳腺癌术后皮下积液的产生，有利于创面愈合。

本研究显示，超声引导下行乳腺囊肿穿刺抽液并注入铜绿假单胞菌注射液，其治疗总有效率高，2 年内复发率低，与无水乙醇、高渗糖水相比，PA-MSHA 的治疗效果无明显差异。A、B、C 组在治疗期间均观察到不良反应的发生。其中B 组（无水乙醇）、C 组（高渗糖水）的主要不良反应包括发热、皮疹以及剧烈疼痛，经对症治疗后可缓解。在PA-MSHA 治疗期间，我们观察到的主要不良反应为发热和皮疹，这与既往涉及PA-MSHA 治疗的其他临床研究中观察到的不良反应一致。在本研究中，PA-MSHA 引起的不良反应程度较轻（发热病例最高体温为37.5℃，皮疹主要出现于穿刺点周围皮肤），经过地塞米松对症治疗后均于短时间内缓解，未影响治疗的实施。与无水乙醇、高渗糖水相比，PA-MSHA 治疗的不良反应发生率低，安全性更高。

超声引导下囊肿穿刺抽液是单纯性乳腺囊肿的常规治疗方式，抽液后向囊腔注射硬化剂可进一步降低治疗后复发率。本研究表明，铜绿假单胞菌注射液可用于单纯性乳腺囊肿的治疗，其治疗有效率高，复发率及不良反应发生率低，具有临床应用价值。