氯吡格雷联合阿司匹林对先天性心脏病合并肺动脉高压患儿心肺功能的影响

王 梦

(开封市儿童医院急诊 开封 475100)

先天性心脏病是先天性畸形的一类，其发病率约占先天畸形的28%。胚胎发育时期心血管发育异常，是先天性心脏病发生的重要原因[1]。先天性心脏病谱系广泛，包括上百种分型，部分患者可合并存在多种畸形，其症状差异明显，轻症患儿可终身无症状，重症患儿自出生时即可表现出缺氧、休克等严重症状[2]。资料显示，先天性心脏病不仅可影响小儿的心肺功能，还可直接影响患儿的生长发育[3]。肺动脉高压是指肺动脉异常升高的一种病理生理状态。先天性心脏病进展到一定阶段，可合并出现肺动脉高压。资料显示，先天性心脏病合并肺动脉高压患者具有较高的致死率。临床治疗先天性心脏病合并肺动脉高压时，应以改善临床症状，稳定病情，提高患者生活质量，延长寿命为原则[4]。阿司匹林为最早应用于临床的抗血小板聚集药物，初始用药剂量在160～325mg/d即可发挥理想的抗血栓作用。氯吡格雷为ADP受体拮抗剂，亦可抑制血小板凝聚，稳定性较高。本研究探讨氯吡格雷联合阿司匹林对先天性心脏病合并肺动脉高压患儿心肺功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据随机双目盲选法，选取2019年7月～2020年10月在我院就诊的先天性心脏病合并肺动脉高压患儿60例，分为观察组和对照组两组各30例。本研究符合医学伦理要求。患儿家属均对本研究知情，并签署同意书。

诊断标准[5]：先天性心脏病：临床表现为生长发育差、易疲乏、口唇青紫、易晕厥、听诊心脏有杂音等，辅以三维CT、超声心动图、体征等确定。肺动脉高压：经超声心动图、右心导管检查，测得肺动脉压力≥20mmHg，临床表现为呼吸困难、疲劳、乏力、心绞痛或胸痛、咯血、声音嘶哑等症状。

纳入标准：(1)符合先天性心脏病的诊断标准，合并存在肺动脉高压；(2)临床资料完整。

排除标准：(1)受有关治疗，可能影响本试验效果者；(2)合并严重肝脏损伤者；(3)药物过敏者；(4)活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血者；(5)肺栓塞、肺动脉肿瘤等。

1.2 方法

两组患儿均应用利尿药、地高辛、钙通道阻滞剂、氧疗等基础治疗。治疗期间监测血钾，维持血钾在正常水平，氧疗时维持动脉血氧饱和度在90%以上。对症状严重者，实施手术治疗。

在此基础上，对照组口服阿司匹林(舒泰神(北京)生物制药股份有限公司，国药准字H43021814，规格：100片/瓶)治疗，每次75mg～100mg，每日1次。7d为1个疗程，连续治疗3个疗程。

观察组口服氯吡格雷(乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116，规格：75mg*10s)联合阿司匹林治疗。阿司匹林用药方式与剂量与对照组一致。氯吡格雷用药方式与剂量：每次75mg，每日一次。疗程同对照组。

1.3 评价指标

1.3.1两组患者心肺功能对比

治疗3个疗程后，在超声监测下，记录两组患者的心肺功能，其中，肺功能指标包括用力肺活量(FVC)、1s用力呼气容积(FEV1)，计算FEV1/FVC。心功能指标包括6min步行距离(6MWD)、左室射血分数(LVEF)、右心室射血分数(RVEF)、心脏指数(CI)。

1.3.2两组患者治疗前后肺动脉压(SPAP)对比

使用武汉蓝鸥医疗设备有限公司的开立彩色多普勒超声诊断仪M-30测定。

1.4 疗效评价标准[6]

显效：症状明显改善，肺动脉压与正常值相比，降低率超过80%或 恢复正常，心功能分级降低至I级；有效：症状改善，肺动脉压与正常值相比，降低率在60%～79%，心功能分级降低至II级；无效：上述标准均未达到，或症状持续加重。治疗总有效率=显效率+有效率。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 两组患儿的基础资料对比

两组患者自然资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿的基础资料对比

2.2 两组患者心肺功能对比

观察组的FVC、FEV1、FEV1/FVC等肺功能指标及6MWD、LVEF、RVEF、CI等心功能指标均比对照组高(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者心肺功能对比

2.3 治疗前后两组患者SPAP对比

治疗前，两组患者的SPAP相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的SPAP比对照组低(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后两组患者SPAP对比

2.4 两组患者治疗效果对比

观察组的治疗效果比对照组好(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗效果对比[n(%)]

3 讨论

先天性心脏病亚型较多，常见的有房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉瓣狭窄、二叶主动脉瓣畸形等。肺动脉高压可作为一种独立症状出现，也可作为并发症或综合征出现。肺动脉高压是一种常见病、多发病，且致残率病死率均较高。对先天性心脏病患儿，患病后若治疗不及时，血流持续冲击肺内皮细胞，引起肺内平滑肌细胞、血管内皮细胞迅速增生，血管结构异化，肺动脉压力持续升高，最终可引起肺动脉高压，进而出现心力衰竭、艾森曼格综合征等严重并发症，危及生命[7]。对先天性心脏病合并肺动脉高压的治疗，以介入或外科手术为主，药物治疗仅能缓解症状，不能完全治愈疾病。因此，对该类疾病的患儿，应以早诊断、早治疗为原则。

目前临床治疗肺动脉高压的主要方式是应用抗凝药物、利尿剂、吸氧等支持治疗和靶向药物治疗[8]。阿司匹林为非甾体抗炎药，临床主要用于抗血栓。阿司匹林通过抑制血小板环氧酶，可减少前列腺素生成，抑制血小板聚集，预防血栓形成，同时，阿司匹林通过抑制前列腺素及缓激肽、组胺等能敏感痛觉的物质，还可发挥外周性镇痛作业。有研究报道，阿司匹林的临床疗效一般可在7d内发挥，但最佳疗效需2～3周或更长时间达到。但临床用药发现，阿司匹林虽能减轻先天性心脏病患儿病情，但单独使用效果并不明显。有研究提出，联合应用不同作用机制的药物，可增加疗效。

氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，可选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合，抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，起到抑制血小板聚集作用。同时，氯吡格雷也可抑制非ADP引起的血小板聚集，而对磷酸二酯酶的活性无影响或影响较少。氯吡格雷多次口服后，吸收迅速。作为一种药物前体，氯吡格雷进入机体后，通过氧化作用，可形成2-氧基-氯吡格雷，经水解形成硫醇衍生物，由细胞色素P450同功酶2B6、3A4、1A1、1A2和2C19调节氧化作用，使其迅速与血小板受体形成不可逆结合，从而抑制血小板聚集。

血管内皮素1(ET1)的含量高低与肺动脉高压状态关系密切。资料显示，在合并存在肺动脉高压的先天性心脏病患者体内，ET1表达显著增强。ET1可刺激平滑肌细胞收缩，引起炎症反应，还可刺激内皮细胞增生，提高血管通透性，影响心肺功能。本研究显示，观察组的FVC、FEV1、FEV1/FVC等肺功能指标及6MWD、LVEF、RVEF、CI等心功能指标均比对照组高，观察组的SPAP比对照组低，且观察组的治疗效果比对照组好，提示与单独使用阿司匹林抗溶栓治疗外，联合使用氯吡格雷可优化治疗效果，有效改善患儿心肺功能，提高患儿的生存质量。分析原因，氯吡格雷用药后，可在1h内达最高血药浓度，迅速发挥作用，与血浆蛋白结合，有效抑制细胞膜分泌ET1，进而减轻肺部血管阻力，改善肺部血运，解除肺部高压状态，提高运动耐力，改善心功能。氯吡格雷与阿司匹林协同使用，可增强抗血小板凝聚效果，抑制血小板活化。但值得注意的是，氯吡格雷过量使用可能会引起出血时间延长，提高出血并发症发生风险。因此，在临床用药时，应加强患者出血情况监测，若发现出血应立即通过止血、输注血小板等方式处理。同时，由于本研究所选样本量较少，且研究时间较短，只能证实氯吡格雷联合阿司匹林对先天性心脏病合并肺动脉高压患儿有较理想的近期疗效，其远期疗效及用药安全性还需临床进一步深入研究。

综上所述，氯吡格雷联合阿司匹林对先天性心脏病合并肺动脉高压患儿的治疗效果理想，可显著降低患儿的肺动脉压，改善患儿的心肺功能，值得推广。