肝纤维化无创诊断指标在乙型肝炎肝硬化早期患者病情诊断中的应用

陈 斌，朱晓丽，李 旺，张庆芳

（泰州市人民医院，江苏 泰州 225300）

肝硬化是由HBV 感染引起的在病理上以肝组织持续炎症坏死纤维化、再生结节形成假小叶为特征的慢性、进行性、弥漫性肝病，主要临床表现为肝功能障碍和门脉高压。据世卫组织估计在全球约2.57 亿慢性乙型肝炎感染者之中大约有20%到30%会出现肝硬化或肝细胞癌并发症，并最终导致患者死亡[1]。慢乙肝向肝硬化发展的其中一个重要病理特点是肝纤维化严重，所以治疗慢乙肝的重点是延缓肝纤维化的发展。临床上以肝脏穿刺活检作为判断肝纤维化分期的金标准，但其损伤性以及穿刺部位的不同均会影响结果等因素，制约其在临床上广泛开展。学者们提出了很多有关肝纤维化无创诊断技术模型，基于血清学检验的有天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（APRI）、肝纤维化4 因子指数（FIB-4）、γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值（GPR）、红细胞体积分布宽度-血小板比值（RPR）、透明质酸、Ⅲ型前胶原肽等指标。其中APRI、FIB-4、GPR、RPR 均是基于常规检测项目进行计算得来，无须特殊仪器和试剂，易于临床获得。故本文将对APRI、FIB-4、GPR、RPR这四种肝纤维化无创指标在乙型肝炎肝硬化早期患者中的诊断作用以及相关性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2019 年1月～10月在我院收治并诊断为乙型肝炎肝硬化代偿期患者54例，慢性乙型肝炎患者107 例及同期健康体检者70 例，分别记为肝硬化代偿期组、慢性乙肝组及健康对照组，本研究符合我院伦理委员会要求并通过审批。慢性乙型肝炎的诊断以及乙型肝炎肝硬化代偿期的诊断符合慢性乙型肝炎防治指南（2019版）中慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化代偿期的诊断标准[2]；同时排除合并血液系统疾病、心肺病、慢性肾病、自身免疫疾病患者，以及其他如酒精、药物和HCV 感染等引起的肝硬化患者。

1.2 仪器和方法日本希森美康株式会社生产的全自动血细胞分析仪XN2000及配套试剂，贝克曼全自动生化仪AU5800及配套试剂，记录肝硬化代偿期组、慢性乙肝组及健康体检组的年龄、性别、AST、ALT、GGT、PLT 等检测结果指标，按下例公式进行计算：APRI=[AST（IU/L）/ULN（正常值上限）×100]/PLT（×109/L）；FIB-4=年龄（岁）×AST（IU/L）/PLT（×109/L）×；GPR=GGT（IU/L）/ULN/PLT×100（109/L）；RPR=RDW（%）/PLT（×109/L）。

1.3 统计学处理使用SPSS25.0软件对计数资料采用χ2检验，计量资料采用单因素方差分析，线性相关分析采用Pearson相关性分析，秩相关分析采用Spearman 相关性分析；使用Medcalc 15.8 软件进行ROC 曲线分析并比较AUC，检验水准a =0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝硬化代偿期组和慢性乙肝组及健康对照组临床资料及实验室指标结果对肝硬化代偿期组和慢性乙肝组及健康对照组各参数分析结果见表1。除性别和年龄外，RPR、FIB-4、APRI、GPR在三组之间的差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 肝硬化代偿期组和慢性乙肝组及健康对照组临床资料及实验室指标结果（±s）

表1 肝硬化代偿期组和慢性乙肝组及健康对照组临床资料及实验室指标结果（±s）

注：与健康对照组比较，*P＜0.05；与慢性乙肝组比较，#P＜0.05

指标健康对照（n=70）F/χ2 P性别[男/女，n/n]患者年龄（岁）APRI FIB-4 GPR RPR ALT AST GGT PLT RDW-CV 44/26 48.83 ± 10.66 0.32 ± 0.13 1.35 ± 0.58 0.21 ± 0.12 0.06 ± 0.01 22.49 ± 10.97 25.11 ± 7.29 25.54 ± 11.61 210.60 ± 47.08 12.83 ± 0.52慢性乙肝组（n=107）73/34 48.43 ± 10.31 1.39 ± 1.86*2.91 ± 2.90*0.97 ± 1.40*0.11 ± 0.06*114.34 ± 229.257*67.45 ± 88.67*68.53 ± 94.27*143.94 ± 52.39*12.69 ± 0.75肝硬化代偿期组（n=54）37/17 50.11 ± 9.36 2.73 ± 2.98*#7.20 ± 5.96*#2.21 ± 2.58*#0.23 ± 0.12*#57.30 ± 58.52*60.41 ± 54.29*73.17 ± 82.21*72.94 ± 34.98*#13.37 ± 1.12*#0.657 0.591 24.19 44.90 24.83 88.90 7.42 9.15 8.49 130.00 13.60 0.720 0.555 0 0 0 0 0 0 0 0 0

表2 APRI、FIB-4、GPR、RPR与肝纤维化程度之间相关性分析

2.2 实验室指标与肝纤维化程度相关性分析定义健康对照组为无肝纤维化，慢性乙肝组为轻度肝纤维化，肝硬化代偿期组为重度肝纤维化，APRI、FIB-4、GPR、RPR与肝纤维化程度之间相关性分析结果见表2。APRI、FIB-4、GPR、RPR与肝纤维化程度均呈正相关（P＜0.01）。

2.3 APRI、FIB-4、GPR、RPR 预测乙型肝炎肝硬化的ROC 曲线比较APRI、FIB-4、GPR、RPR评估乙肝肝硬化的ROC曲线结果见图1。FIB-4、RPR的AUC优于APRI、GPR的AUC；FIB-4、RPR 评估乙肝肝硬化的AUC均优于APRI、GPR（P＜0.05），结果见表3。

图1 APRI、FIB-4、GPR、RPR评估乙肝肝硬化的ROC曲线

表3 APRI、FIB-4、GPR、RPR评估乙肝肝硬化的AUC比较

3 讨论

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）产生肝细胞损伤持续炎症坏死的主要机制是因HBV感染引起的免疫应答，而炎症坏死反复存在则不断加重肝纤维化的严重程度，导致最终发展为肝硬化甚至肝癌。判断肝纤维化分期的金标准是肝脏穿刺活检[3]，因其创伤性难以在临床上广泛开展。近年来有关无创检测肝纤维化的研究成为热点。2015 年世卫组织在《慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南》中建议促进使用简单、非侵入性诊断检测法来评估肝病的发展阶段并确定是否符合治疗条件。

本研究结果显示，在肝硬化代偿期组、慢性乙肝组和健康体检组三组之间APRI、FIB-4、GPR、RPR 差异均有统计学意义（P＜0.05）。分析参与计算APRI、FIB-4、GPR、RPR 的几个血液学指标AST、ALT、GGT、RDW、PLT发现在慢性乙型肝炎，特别是肝硬化，AST 升高程度超过ALT，GGT 会有中度升高（ULN 的2-5 倍），当肝炎症坏死甚至严重时，如肝硬化会出现红细胞的数量减少、RDW 升高以及PLT 减少，可能原因：（1）肝硬化患者在出现门脉高压后肝细胞储存营养物质能力下降，叶酸和维生素B12 的缺乏会导致贫血，RDW 升高[4]；（2）HBV 致骨髓损害、诱发自身免疫反应等因素均可抑制骨髓造血功能，导致红细胞大小不均RDW升高和血小板减少，并随肝损伤严重程度增加而增加；（3）当肝硬化患者伴有脾功能亢进，在脾脏中吞噬、破坏红细胞、血小板功能增强，导致红细胞破坏严重，RDW升高以及血小板减少[5]；（4）当肝细胞严重受损时，由于肝细胞产生的血小板生成素（TPO）减少也会影响PLT 的生成，PLT 数量减少[6]。这些因素可能为无创肝纤维化诊断指标APRI、FIB-4、GPR、RPR用于评估肝纤维化以及肝硬化依据。

本研究显示APRI、FIB-4、GPR、RPR 与肝纤维化程度之间显著相关，与肝纤维化的程度水平成正相关（P＜0.01）。本研究不足之处是将健康体检者、慢性乙肝患者、肝硬化患者定义为无肝纤维化、轻度肝纤维化、重度肝纤维化来表示肝纤维化的程度水平，依据肝脏汇管区及其周围不同程度的炎症坏死和纤维化是慢性乙型肝炎（CHB）病理学特点，在弥漫性肝纤维化的基础上，一旦肝细胞结节性再生形成假小叶，发展为肝硬化。尽管未能严格按照国内外肝纤维化的分级分期标准进行分析，本研究结果与一些国内外研究的结论相符[7-10]。

在APRI、FIB-4、GPR、RPR 预测乙型肝炎肝硬化的ROC曲线中，FIB4与RPR的AUC相比差异无统计学意义（P＞0.05），二者与APRI 和GPR的AUC相比差异有统计学意义（P＜0.05）。与报道的FIB-4诊断乙肝肝硬化效能较APRI 更好结论相一致[11]，同时发现RPR 也有很好的诊断乙肝肝硬化效能。

综上所述，本研究显示APRI、FIB-4、GPR、RPR 可作为乙型肝炎肝硬化早期患者的辅助诊断指标，同时联合其他诊断指标，排除影响因素。其快速，方便，诊断效能高，值得在基层推广应用。